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吳邊研究組構筑用于生產的合成微生物組

作者: 發布時間:2020.07.22 文章來源:

  氮雜環化合物是由碳原子和氮原子共同組成環狀骨架結構的一類化合物,常見于核苷、氨基酸、維生素、生物堿等天然產物中。氮雜環也是藥物學家在進行分子設計時最常使用的一類藥效基團,對于改善藥物選擇性、利用度、溶解性具有重要作用。據FDA批準的藥物數據統計,60%的小分子藥物中含有至少一個氮雜環結構單元。然而,目前氮雜環化合物的合成主要依靠傳統化工的工藝流程,往往需要使用有毒溶劑、高污染的反應試劑或催化劑,因此開發高效、溫和的氮雜環化合物綠色合成途徑既有良好的經濟價值也兼具重要的社會效益。相較于化學合成,微生物合成在環保與可持續性發展方面具備天然的優勢,但由于大多數氮雜環化合物缺乏天然的代謝合成途徑,同時具有較高的細胞毒性,高效的氮雜環微生物從頭合成(de novo biosynthesis)尚未見報導。 

  近年來,隨著合成生物學與微生物組學快速發展、交匯融合,合成微生物組成為了微生物領域新的研究熱點。合成微生物組的設計集中在代謝層面與物種層面,運用合成生物學原理構建代謝途徑,將復雜的代謝合成途徑分割成獨立的功能性模塊并整合到不同的菌株中,通過多個菌株的分工與合作實現特定的功能。與傳統的單菌株相比,合成微生物組具有降低菌株代謝負擔與遺傳改造難度、提供多樣的元件表達平臺、實現"即插即用"的模塊替換等優勢,在生物合成平臺化合物、復雜大分子以及生物燃料等方面具有廣闊的應用前景,也為實現非天然功能性化合物的生物合成帶來了曙光。 

  有鑒于此,中國科學院微生物研究所吳邊團隊依托于實驗室長期的微生物催化碳-氮成鍵反應研究基礎,利用逆向生物合成分析,通過理性分子結構切割與官能團轉化,設計出一條直接從基礎生物原料葡萄糖到芳香類氮雜環化合物的新型人工合成途徑。為避免中間產物累積造成的細胞毒性和產物抑制效應,以及多個催化體系之間輔酶平衡系統的互相干擾等因素,研究團隊將該合成途徑所涉及的十余個生物元件分布到不同的工程菌株中,構筑出包括合成砌塊供應、碳氮成環以及側鏈功能化三個模塊的微生物組體系,經過系統性的工藝優化,成功以順次一鍋發酵的方式,首次實現了芳香氮雜環化合物的高效從頭生物合成。該工作是利用合成微生物組制備高附加值非天然化學品領域的率先突破,為合成生物學與微生物組學在非天然化學品生物制造領域的融合應用提供了新的方法和思路。 

 

  : 人工合成微生物組實現非天然氮雜環類醫藥中間體的生物從頭合成 

    

  相關成果發表在國際綜合學術期刊Advanced Science上,微生物研究所博士生豐婧,高級工程師李瑞峰與博士生張莎莎為論文共同第一作者,吳邊研究員為通訊作者。陳義華研究員與陶勇研究員為該工作的完成提供了重要的指導與幫助。 

    

  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202001188 

 

 

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