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《PNAS》| 高福院士團隊揭示A族腸道病毒利用“一石二鳥”受體KRM1入侵的分子機制

作者: 發布時間:2020.07.21 文章來源:

  小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成員是一類非囊膜單股正鏈RNA病毒,其中,腸道病毒屬(Enterovirus)含有眾多影響人類健康的病毒成員,會導致多種人類及哺乳動物疾病,如:感冒,手足口病及脊髓灰質炎病等??滤_奇病毒A10Coxsackievirus A10, CV-A10)屬于A族腸道病毒,作為引發手足口病的相關病原,對全球嬰幼兒的健康具有嚴重威脅。除在患兒手、足、口處引起紅色皰疹外,CV-A10的感染還可能導致發熱,皰疹性咽峽炎,嚴重者甚至引發病毒性腦膜炎等。 

  迄今為止,已發現多種重要的腸道病毒受體,按其功能可劃分為兩類,其一,為幫助病毒吸附在細胞表面的粘附受體(attachment receptor),部分粘附受體可以幫助病毒內吞,但不介導病毒變構及基因組釋放的過程。其二,為脫衣殼受體(uncoating receptor),與病毒結合后可以誘導病毒變構繼而完成入侵的步驟,釋放遺傳物質。2019年高福團隊在《Cell》雜志上發表了題為“Human neonatal Fcreceptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B的文章”【1】,揭示了B族腸道病毒通過“雙受體系統”入侵宿主細胞。最近,含有Kringle結構域跨膜蛋白1KRM1)分子被鑒定為以CV-A10為代表的一系列A族腸道病毒入侵細胞的重要受體【2】,但其作用機制以及病毒入侵的過程尚不明晰。 

  研究人員通過生化實驗發現CV-A10的成熟病毒粒子與KRM1受體在中性(生理條件)及酸性(內吞體條件)環境下均可高效結合。隨后利用冷凍電鏡技術,解析了CV-A10病毒與CV-A10/KRM1復合物在中性和酸性pH條件下高分辨率電鏡結構。揭示了KRM1CV-A10病毒結合的分子模式,KRM1同時與病毒表面VP1,VP2,VP3產生相互作用,橫跨由VP1蛋白形成的“峽谷”樣結構部位,其中VP2EF-loop138-143位氨基酸)可能作為受體識別的重要靶點。通過對A族腸道病毒衣殼蛋白的序列比對,提示我們依賴KRM1作為受體的A族腸道病毒可能擁有與受體結合的通用模式。此外,系統的結構學研究顯示,KRM1的結合會誘導病毒粒子發生構象變化,使得峽谷內部維持病毒粒子穩定的脂類分子(又稱“口袋因子”,pocket factor)釋放,進而起始脫殼過程,并且酸性條件能顯著促進這一過程。最后,進一步通過體外實驗,模擬生理環境(37,晚期內吞體酸性pH),證實KRM1能夠在酸性條件下介導病毒完成脫衣殼。因此,KRM1CV-A10入侵過程中發揮了“一石二鳥”(two-in-one)的功能,同時介導病毒“粘附”及“脫衣殼”兩個過程。 

CV-A10病毒與受體KRM1在中性及酸性條件下的復合物結構

  依賴KRM1為受體的A族腸道病毒入侵機制 

  

    該項工作系統地研究了KRM1介導A族腸道病毒入侵的分子機制,豐富了我們對于腸道病毒感染過程的理解,也為抗病毒治療提供了關鍵信息。相關成果已在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmericaPNAS雜志在線發表,題為“Molecular basis of Coxsackievirus A10 entry using the two-in-one attachment and uncoating receptor KRM1”。中國科學院微生物研究所博士研究生崔櫻子為論文第一作者。本研究得到了國家科技重大專項等項目的支持。 

    

    參考文獻: 

  1X. Zhao et al., Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B. Cell 177, 1553-1565.e16 (2019). 

  2J. Staring et al., KREMEN1 is a host entry receptor for a major group of enteroviruses. Cell Host Microbe 23, 636-643.e5 (2018). 

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